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摘要

中醫對肝纖維化病因病機的認識，眾多醫家各有所重，有的強調“濕熱”、“疫毒”，有的強調“正虛”、“血瘀”，或強調“痰凝”、“肝郁”，或注重濕邪作祟，或注重伏邪致病，或注重毒瘀痰濕等等理論。但很多醫家有一點認識是共同的:本病初期多濕熱蘊結，早中期多氣滯血瘀，中后期多肝腎陰虛，晚期多陽虛水聚。初則氣結在經，久則血瘀入絡。故臨床可見肝郁脾虛，血瘀痰凝，交相互結，形成血氣稽留，虛實夾雜之証。

今后中醫藥在肝纖維化研究中應特別注意:1.理論上，應注重中醫基礎理論研究，深化對肝纖維化發病的中醫理論的認識和探討，以中醫病機理論為指導確立相應的治療方法，進一步強化基礎理論對臨床實踐的指導;2.實驗中，應探索建立按中醫的“証”分型的動物模型，更深層次的說明肝纖維化形成的機理；3.臨床中，以中醫辨証論治的原則為中心，才能針對本病的不同病因，不同証型，不同階段進行組方遣藥，使能進一步提升中醫藥防治肝纖維化的療效。

關鍵詞：中醫藥抗肝纖維化、病因病機、實驗研究

前言

肝纖維化是發展至肝硬化的中間重要過程，是各種慢性肝病(包括病毒性、酒精性、血吸虫性、中毒性等) 的共同病理學基礎。中醫在認識、預防和治療肝纖維化方面有其自身的獨道之處，臨床療效明顯，近年來成為醫療學術界研究的熱門話題，不少學者都把注意力集中在這目標上，特別是以中醫理論為引導，結合現代醫學對肝纖維化發病機製的認識，從不同角度對其病因病機進行了大量而深入的闡述，在此基礎上提出各種不同的治療方法，進一步指導臨床。

(一)　肝纖維化的病因病機探討

肝纖維化是現代病理學概念，中醫原本無此稱病名，但根據其臨床表現特徵，常將其歸入於“積聚”、“臌脹”、“脅痛”等病的範疇。對肝纖維化的病因病機的認識，古代醫家早已有論述，現代中醫在繼承前賢觀點的基礎上，更從不同方面對其發病機轉進行深入探討。可分為以下幾種病機：

(1)濕熱郁結

現代醫學研究認為，引起肝纖維化的原因多種多樣，如病毒性、血吸虫性、酒精性、藥物中毒性等，但中國人群肝纖維化的主要發病原因是慢性病毒性肝炎。薛博瑜等(1)研究B型肝炎肝纖維化，認為病毒性肝炎的形成多因濕熱疫毒入侵，病邪殘留難盡，遷延反覆，濕熱內蘊而影響肝臟功能，其病機關鍵之一，是熱毒瘀結，並指出，感受濕熱疫毒，往往首先影響肝脾疏泄運化，進而瘀毒互結，經隧阻塞，病久傷正，而致肝脾虧虛，濕熱毒瘀更難祛除，表現為虛實夾雜之証。張光華(2)則指出，“瘀熱互結”是B型肝炎肝纖維化的重要病機。何浩等(3)依據B型肝炎肝纖維化的臨床表現中多有“濕性粘滯”的特點，認為B型肝炎病毒屬于濕邪，而肝纖維化是濕邪浸淫中焦，肝木困于水濕，又失腎陽之溫煦，脾土之運化，肺氣之宣發，日久因濕困于肝，氣滯經絡而血瘀，終成積聚之証。

(2)肝氣郁滯

肝為風木之臟，喜條達舒暢《神農本草經疏‧五臟苦欲補瀉論》曰:“扶蘇條達，木之象也，升發開展，魂之用也。”各種原因所致氣機不暢或瘀血阻滯均可阻遏肝氣，輕者致肝失疏泄，重者可變生他証。肝郁氣滯，瘀血內阻，則變生積聚之証。正因肝之喜條達而惡抑郁的特點，肝氣郁滯的症狀在整個肝病過程中都能出現，也是形成本病的重要原因之一。王錦之(4 )認為，肝失疏泄，氣機升降失常是肝纖維化的基本病機之一。它是因情志不遂，暴怒，抑郁，六淫，疫病等作用于肝所致，臨床上常表現為脅肋脹痛，脅下痞塊，壓之痛甚等。蘇立穩等(5)也指出，六淫，七情，飲食勞倦等病因可擾亂肝之氣機，使血無所主，可致血瘀。肝氣郁結是血瘀的早期表現，肝血瘀阻是肝氣郁結發展的必然結果。

(3)瘀血阻滯

人體血與津液的營運、輸布有賴肝主疏泄功能的調節和促進。氣滯則血行不暢，瘀血內阻;同時肝主藏血的功能也決定了病理狀態下，易致肝血瘀阻，正如《醫學發明》曰:“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經所傷，必留脅下，蓋主血故也。”故而“肝者，凝血之本。”唐智敏(6)認為，肝疏導全身之氣，為“藏血”之臟，故氣機不暢，瘀血先發生于肝，導致肝纖維化。耿露芳等(7)也認為，各種致病因素，如濕熱之邪，飲酒過度，情志不遂等，漸致肝、脾、腎功能失調，氣血、津液搏結，以致氣滯血瘀，津液澀滯，肝絡瘀阻，並結合現代研究，指出血瘀是肝纖維化重要的病理產物(應指細胞外基質ECM如collagen等物質)及病機的關鍵環節。王玉潤(8)根據臨床治療血吸虫病肝硬化的經驗，認為本病是由於“蠱毒的長期損害，導致經隧阻塞，血瘀氣滯，血不養肝。”相當于虫阻脈道，致血瘀于肝。楊志宏研究(9)發現，現代醫學中所指慢性肝炎肝纖維化時，其免疫變態回應致肝細胞變性壞死及肝臟炎症回應，使肝內微循壞障礙，造成肝血流量減少，認為這些變化與中醫“血瘀”極為類似，故血瘀貫穿肝纖維化全過程，是本病發生發展的關鍵。盧良威(10 )則根據《靈樞‧百病始生》中所論“溫氣不行，凝血蘊裡而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”的觀點指出，由於濕熱疫毒、血吸虫病或酒食所傷，經久不愈，痰濕、瘀血內停，肝絡瘀阻而成積証，其病機關鍵是“血瘀”與“痰凝”。

(4)氣虛血瘀

《黃帝內經》早已指出:“正氣存內，邪不可干。”《治法機要》中言明:“壯人無積，虛人則有之。”《張氏醫通》中亦論述:“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。”肝纖維化的形成與“正氣不足”密切相關。楊培民(11)認為“正氣不足”是指脾氣虛弱。本病初期肝絡阻塞，氣滯血瘀，繼則肝病傳脾，脾氣虛弱，一方面氣血生化無源，正氣不足，邪氣易踞，加重血瘀;另一方面，氣為血帥，氣虛則鼓動無力，血行滯澀而瘀血內生。李富生(12)結合臨床治療慢性肝炎肝硬化的經驗，認為本病多因病情遷延日久，正氣益損，氣虛不能推展血行，而成氣虛血瘀之病機。關幼波(9)則指出，其病機為正虛邪實，氣虛血瘀，以致瘀血阻滯，著而不去，凝血與痰濕蘊結，阻滯血絡而成痞塊。《關幼波臨床經驗選》中說:“氣虛則血澀而痰凝。”亦是強調了氣虛在肝纖維化發病中的影響。劉紹能(3)認為肝病傳脾，肝郁脾虛，氣虛血瘀是B型肝炎肝纖維化的重要病機。

(5)氣陰虧虛

肝纖維化久病及腎，出現肝腎陰虛或脾腎陽虛之証。李偉林等(14)對慢性B型肝炎肝硬化患者120例根據中醫証型分類，測定患者的四項肝纖維化血清學指標，結果顯示，陰虛型組的血清學指標水準高于陽虛型組，從而提出，肝臟體陰而用陽，病態時多為陰血不足，肝

纖維化的主要病機是肝陰虛損。劉平(15)也認為，本病主要由於氣陰虧虛(肝、脾、腎) ，而致濕熱疫毒內侵，使脈絡瘀阻。關幼波(16)論述為:后天生化乏源，肝腎陰精無以濟，又因濕熱內耗，則肝腎陰精枯涸，肝無血養而失榮，腎無填精而失潤，以致肝腎陰虛;陰虛則虛熱內生，虛熱與稽留血分之濕熱相合，虛實夾雜，陰虛血熱;由於正不勝邪，氣血日衰，陰精日耗，陰病及陽，氣衰陽微，以致脾腎陽虛。

(6)絡病理論

劉紹能(17)提出從絡脈理論闡述肝纖維化証治規律。他認為，肝纖維化乃肝之血竇病變，按絡脈理論認識和指導治療較為適宜。“慢性肝病→肝纖維化→肝硬化”的進展過程與慢性肝病時的“各種病因損害→入絡→血瘀”的規律一致。絡脈具有滲灌血氣，互滲津血的功能《，臨証指南醫案》中說:“百病久恙，血絡必傷。”《類証治裁》亦雲:“初病在經，久必入絡。”各種原因肝病日久，絡脈受損，影響其中氣血津液營運，絡脈阻滯，產生病証。從現代研究來看，肝纖維化的基本病理改變在竇周隙，為血管的終末分支，故屬絡病範疇。姚乃禮等第(18)透過研究認為，從肝纖維化病情發展看，多經歷由實而虛，由表及裡，由聚而積，由氣入血及絡的動態變化，表現為“濕→熱→毒→瘀→虛”的病理過程。而且，除了絡脈阻滯外，尚有絡氣不足導致絡中出現血瘀痰凝的絡虛証。

綜上所述，中醫對肝纖維化病因病機的認識，眾多醫家各有所重，有的強調“濕熱”、“疫毒”，有的強調“正虛”、“血瘀”，或強調“痰凝”、“肝郁”，或注重濕邪作祟，或注重伏邪致病，或注重毒瘀痰濕等等理論 (19)。但很多醫家有一點認識是共同的:本病初期多濕熱蘊結，早中期多氣滯血瘀，中后期多肝腎陰虛，晚期多陽虛水聚。初則氣結在經，久則血瘀入絡。故臨床可見肝郁脾虛，血瘀痰凝，交相互結，形成血氣稽留，虛實夾雜之証(20)。

(二)中醫藥抗肝纖維化作用機製實驗研究方面文獻探討

中醫藥抗肝纖維化作用機製實驗研究方面可分幾個方向：

(1)減輕肝細胞炎症回應方面

劉忠等(21)用四氯化碳(CCL4) 、高脂、高膽固醇、乙醇等複合原素複製大鼠肝纖維化模型，發現肝複康能顯著降低大鼠血清內毒素、一氧化氮(NO) 、血漿內皮素( ET) 含量，肝細胞變性、壞死及纖維組織增生顯著減輕。姚真敏等(22)觀察了鱉甲煎丸對實驗性肝硬化的治療作用，可使四氯化碳肝纖維化大鼠血清谷丙轉氨活性、透明質酸含量下降，血清白蛋白升高，組織學變化顯示肝纖維化程度也比實驗模型組對照組輕。任新周等(23)研究發現丙肝康(西洋參、黃耆、五味子、虎杖、板藍根、山豆根、甘草) 有抑制肝纖維化、促進自由基清除的作用。吳榮學等(24)研究顯示抗肝纖1 號方(丹參、三棱、莪朮等) 能顯著減輕肝細胞變性、壞死程度，降低CCL4 致肝纖維化小鼠肝組織脯氨酸羥化?、脯氨酸、羥脯氨酸( Hyp) 含量。姚立等(25)研究證實鱉甲煎口服液可使四氯化碳複合原素所致肝纖維化大鼠減輕肝細胞變性壞死和纖維增生程度、減輕超微架構的病理變化、血清透明質酸(HA)、層粘蛋白(LN) 含量下降，作用機轉在于保護肝細胞功能。倪傳斌等(26)用鱉甲軟肝片治療慢性肝炎早期肝纖維化，結果使轉氨?、白蛋白等均有改善，血清肝纖維化指標HA、Ⅲ型前膠原( PC Ⅲ) 下降。盧良威等(27)採用活血滲濕方治療四氯化碳(CCL4)致大鼠肝纖維化，治療6 周以後，治療組谷丙轉氨?活性(ALT) 及HA 指標均明顯下降，白蛋白、白球蛋白比例明顯增高，肝細胞變性、壞死比秋水仙鹼對照組明顯減輕。王曉玲(8)證實丹酚酸A 具有良好的抗氧化作用，能抑制成纖維細胞增殖及細胞內膠原合成。張榮華等(29)研究發現，三七能顯著降低CCL4 中毒性肝纖維化大鼠血清ALT、HA、LN、Hyp ，使肝細胞損害、肝臟脂肪變性、炎細胞浸潤程度減輕，成纖維細胞和膠原纖維增生減少。杜芳滕等(30)實驗證實三七總皂?能明顯提升肝組織及血清超氧化物歧化?( SOD)含量，減少肝糖元消耗，改善肝臟微循環，減少內質網等細胞器損傷，從而起到保肝作用。王要軍等(31)等用漢防己( Tet) 能降低肝組織和血清脂質過氧化物(LPO) 含量，減輕肝細胞變性、壞死及膠原纖維增生的作用。

(2)抑制肝星狀細胞活化方面

馬紅等(32)用體外抗纖維化實驗，發現複方861 可抑制活化肝星狀細胞(HSC) 的增殖及膠原蛋白的合成，從而減少膠原纖維在肝臟內的沈積。王暴魁等(33)的實驗顯示肝纖康(柴胡、白芍、炙鱉甲、山萸肉、黃耆、白朮、丹皮、梔子等) 能抑製貯脂細胞( Ito) 增殖，減少膠原合成。馬躍榮等(34) 證實小柴胡湯能減少Ito 細胞數量，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原在肝臟的沉積。周正等(35)研究抗纖軟肝沖劑(海藻、牡蠣、鱉甲、莪朮等) 藥物血清對HSC 的影響，發現本方能提升細胞活力，抑製HSC 的增殖，抑制HSC 合成和分泌過量細胞外基質，減輕肝血竇毛細血管化。郭傳勇等(36) 發現清肝飲(虎杖、赤芍、白芍、丹參等) 對人成纖維細胞(HLF) 、Ito 細胞有顯著的抑製細胞增殖和膠原合成作用，並隨清肝飲的濃度增高而作用增強，明顯改善肝纖維化程度。劉玉蘭等[ 17 ] 研究表明Tet能促進肝細胞生長增殖， 抑制成纖維細胞增殖。王要軍等[ 18 ]電鏡下發現冬虫夏草能抑制肝內儲脂細胞的增殖和轉化。其機理可能在于抑制肝內Ito 細胞增殖及向HL F 轉化，從而減輕狄氏間隙膠原纖維的沈積。有學者研究指出，龍膽瀉肝湯變方對於Dimethylnitrosamine(DMN)誘發大鼠肝損傷的療效探討發現龍膽瀉肝湯變方具有保護肝臟損傷、降低肝細胞變性和減輕肝壞死等療效(39 ).

(3)增加膠原的降解吸收

申鳳俊等(40)複方861 能夠抑制二甲基亞硝胺(DMN) 肝纖維化模型肝組織I 型膠原(CoL-1) 、Ⅲ型膠原及基質金屬蛋白? 抑制因子- 1mRNA 的表達，從而發揮其抗肝纖維化的作用。劉成等(41) 以100mL/ L 的扶正化瘀方藥物血清作用于大鼠正常傳代與纖維化肝星狀細胞，正常與纖維化肝細胞、皮膚成纖維細胞;結果發現，藥物血清組上述細胞膠原合成與分泌均明顯少于對照組;提示本方抗肝纖維化機製可能主要是抑制了肝內膠原的合成。盧躍卿等(42)觀察大黃　虫丸對大鼠肝纖維化不同期膠原的影響，結果發現大黃蟅　虫丸預防肝纖維化的發生作用不明顯，治療給藥可降低LN、HA的含量，減少細胞外基質( ECM) 的沈積，或增加膠原的降解，但並不能完全阻斷肝纖維化的發生。于世贏等(43)應用自製清熱利濕方藥進行防治，觀察形態學與免疫組織化學變化;結果顯示，清熱利濕方藥能保護肝細胞，抑制膠原等物質的合成和分泌，並加速其降解和吸收，從而起到預防和治療肝纖維化的作用。徐列明等(44)將苦杏仁? 與虫草菌絲合用，結果可使活化的貯脂細胞恢復到靜止狀態，二藥具有明顯抑製肝內膠原蛋白沈積和纖維組織增生作用;其機製除保護肝細胞外，主要與激活膠原?有關。邱德凱等(45) 認為虫草多糖脂質體透過增加肝組織膠原? (MMP) mRNA 的表達，促使I、Ⅲ型膠原降解。

(4)下調細胞因子的表達

朱冰等(46)研究證實抗纖1 號可使實驗性肝纖維化大鼠肝組織Ⅰ、Ⅲ型膠原以及轉化生長因子β1 (TGF-β1) mRNA的表達量下降，具有逆轉肝纖維化的作用;其作用機理可能是透過下調TGF-β1mRNA ，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成而減輕肝纖維化。張斌等(47)研究抗纖複方對大鼠纖維化原代培養貯脂細胞自分泌TGF-βl 的影響，發現該方藥物血清能明顯抑制貯脂細胞產生TGF-β1 ，從而減少膠原等的合成。李平等(48)研究軟肝沖劑(柴胡、黨參、郁金、莪朮等) 對HSC 增殖及分泌TGF-β1 的影響，發現軟肝沖劑藥物血清對傳代的HSC 增殖有明顯抑制作用，使TGF-β1 分泌顯著減少，認為軟肝沖劑可能是透過抑制細胞DNA 合成及其有絲分裂，或抑制TGF-β1 的產生及其受體表達，阻斷其信號傳導，下調I型膠原的基因表達來實現抗肝纖維化的。馬宏偉等(49)發現肝纖靈(由虎杖、茵陳、柴胡、紅花等藥物組成) 高、低劑量組與空白對照組腫瘤壞死因子( TNF) 濃度相近，均顯著低于模型組，模型組大鼠血清中白細胞介素-6 ( IL-6) 濃度明顯低于正常對照組，白細胞介素-1 ( IL-1) 濃度明顯高于正常對照組，不同劑量治療組則能顯著改善上述趨勢。楊文卓等(50)發現氧化苦參鹼可使肝功能改善，肝組織羥脯氨酸含量及TGF-β1mRNA 表達濃度降低，病理組織學明顯改善。

(三)結論

中醫藥對肝纖維化的研究已顯示出明顯的優勢，從病因病機入手，進而到辨証論治、治法方藥等方面進行了全方位的研究，成效顯著。但客觀的來說，目前的研究中還存在著一些不足:1.中醫藥研究肝纖維化的報道很多，但是多數局限于實驗研究，對臨床研究卻相對偏少，造成了研究中實驗與臨床差距過大，甚至相互脫節的情況;2. 在臨床研究方面至今存在著辨証分型不統一，亦不能完全做到隨機、雙盲等，影響了觀察結果的客觀性;3.實驗研究的動物模型，大多是以西醫的病因病理指導下，尚缺乏典型的以中醫病因病機及其証型為主的模型，因此對中醫臨床治療用藥缺乏針對性指導等等。綜合以上原因，今后中醫藥在肝纖維化研究中應特別注意:1.理論上，應注重中醫基礎理論研究，深化對肝纖維化發病的中醫理論的認識和探討，以中醫病機理論為指導確立相應的治療方法，進一步強化基礎理論對臨床實踐的指導;2.實驗中，應探索建立按中醫的“証”分型的動物模型，更深層次的說明肝纖維化形成的機理；3.臨床中，以中醫辨証論治的原則為中心，才能針對本病的不同病因，不同証型，不同階段進行組方遣藥，使能進一步提升中醫藥防治肝纖維化的療效。